23 de noviembre de 2017

Persistencia Viral

Erradicar la infección causada por el virus de Inmunodeficiencia Humana, una tarea dificil

En Abril de 1987, la secretaria de los servicios de salud de Estados Unidos, Margaret Heckler, dio una conferencia de prensa donde planteo que se tendría una vacuna contra el VIH en aproximadamente dos años. Esta fue una noticia muy esperanzadora, si tomamos en cuenta que en ese momento la expectativa de vida de un paciente con VIH podía ser de unos pocos años. Sin embargo las predicciones fueron demasiado optimistas dado que una vacuna toma unos 10-20 años en ser aprobada. Desde ese momento han transcurrido 30 años y aún no existe una vacuna que sea 100% segura. ¿Cuáles serían las posibles razones que pudieran justificar esto?
Entre otras podríamos tener:
a) La alta variabilidad que posee este virus
b) Carencia de un modelo animal para poder experimentar (los existentes permiten el estudio con quimeras virales SIV/HIV, o en modelos de ratones humanizados)
c) No hay control total y erradicación de la infección por parte del sistema inmunitario.

 Debida a la falta de capacidad correctora de la transcriptasa reversa, que se traduce en la acumulación de mutaciones y la alta tasa de replicación de este virus, se produce un amplio abanico de variantes virales que, como ya habíamos mencionado en la entrada anterior, se conoce como cuasiespecie. Esta cuasiespecie es diferente en cada individuo y va a estar modelada por las presiones selectivas a las que esté sometido el virus en cada caso. Por otro lado, y debido a la forma como el virus paso de los primates al hombre, existen varios grupos (M, N, O y P) y dentro del grupo M existen a su vez muchos subtipos (A, B, C........K).
 Además de los niveles de diversidad asociados a las variantes virales en un individuo, los grupos y los subtipos, existen combinaciones virales entre subtipos que producen las formas recombinantes. El grupo M es el responsable de la mayor parte de los casos a nivel mundial y los subtipos asociados al grupo M se distribuyen en diferentes zonas geográficas del mundo, con predominancia de uno de ellos en cada región, por ejemplo en muchos países de América predomina el subtipo B, pero en países como Brasil y Argentina existen además recombinantes BC, BF entre otros. Como el lector puede inferir, la cantidad de virus diferentes contra los cuales hay que dirigir una vacuna es enorme, por lo que habría que diseñar varias vacunas o una vacuna de muy amplio espectro. (Para más información acerca de Venezuela y las Américas puede consultar Rangel et al 2009.  http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=33911542004)

Otro de los problemas que ha contribuido al escaso éxito del desarrollo de una vacuna contra VIH se relaciona a la inexistencia de un modelo animal que refleje la evolución de la infección por parte del virus. En este sentido los modelos existentes se basan en el uso de primates pero en estos la infección es llevada a cabo por quimeras virales del virus de inmunodeficiencia simia y VIH, (SIV/VIH) y este, aunque es un modelo bastante aproximado, introduce una variable adicional como lo es la presencia de SIV y por otro lado la respuesta inmune no necesariamente es la misma a la que ocurre en el humano. Además del uso de primates también existen ratones humanizados, estos son ratones a los que se les han “implantado” células madres humanas. Sin embargo su uso no es muy extendido por lo costoso y los cuidados necesarios.
 Finalmente hasta la fecha no se conoce de casos en los cuales los pacientes infectados hayan logrado controlar la infección y eliminar por completo el virus del organismo, en este sentido el comportamiento de la infección y la respuesta a esta, es muy diferente a la que ocurre en otras infecciones virales como por ejemplo la varicela, en la cual la infección es controlada y erradicada. En este sentido no se conoce completamente como es la magnitud de la respuesta así como la calidad de la misma, lo que complica los estudios para el desarrollo de vacunas.

Existen otros factores que aunque podrían afectar el desarrollo de una vacuna, están más bien relacionados con la persistencia de la enfermedad y son el resultado de la integración del genoma viral en el de la célula. Una vez que ocurre el fenómeno de integración este es irreversible y puede generar lo que se conoce como reservorios virales. Estos reservorios pueden estar en forma latente durante años y ciertos estímulos inducen su reactivación y en consecuencia la producción de virus por parte de esas células se reinicia, produciendo virus que pudieron haber quedado en latencia al inicio de la infección o durante cualquier etapa de la misma, estos reservorios representan el historial de toda la infección y pueden afectar el tratamiento que recibe el paciente. Es de hacer notar que la terapia combinada actual no afecta al provirus o virus integrado y no existen fármacos, aprobados para su uso en humanos, capaces de activar las células de memoria que actúan como reservorios.
 Durante el avance de la infección, se invaden diversos órganos, aunque principalmente la infección se desarrolla en los ganglios linfáticos. Debido a que en cada órgano existen presiones selectivas diferentes, consecuencia de un acceso diferencial de los anticuerpos a cada órgano, se pueden dar fenómenos de evolución diferentes en cada uno y adicionalmente estos contribuirán en diversos grados a la población viral circulante, cuando la contribución de estos órganos a las variantes circulantes es baja (al punto de que las pruebas estadísticas determinan diferencias significativas) se dice que el virus está compartamentalizado. Eventualmente el patrón de producción viral en dicho órgano puede cambiar y los virus pueden comenzar a formar parte importante de las variantes circulantes.
 Aunque parecen similares, los reservorios y los compartimientos resultan diferentes, el primero se puede ver con un archivo de "fotos" de diferentes momentos durante la infección, a partir de donde usted podría reconstruir la historia de la misma, mientras que los compartimientos representan zonas con escaso intercambio viral hacia y desde la población circulante, pero que mantienen una tasa de replicación activa, aunque baja.

 La falta de vacunas profilácticas y terapéuticas, la selección de variantes resistentes, el desarrollo de reservorios latentes y la compartamentalización son algunos de los factores más importantes que contribuyen a la persistencia viral y los estragos causados por la pandemia de VIH.


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