23 de noviembre de 2017

Persistencia Viral

Erradicar la infección causada por el virus de Inmunodeficiencia Humana, una tarea dificil

En Abril de 1987, la secretaria de los servicios de salud de Estados Unidos, Margaret Heckler, dio una conferencia de prensa donde planteo que se tendría una vacuna contra el VIH en aproximadamente dos años. Esta fue una noticia muy esperanzadora, si tomamos en cuenta que en ese momento la expectativa de vida de un paciente con VIH podía ser de unos pocos años. Sin embargo las predicciones fueron demasiado optimistas dado que una vacuna toma unos 10-20 años en ser aprobada. Desde ese momento han transcurrido 30 años y aún no existe una vacuna que sea 100% segura. ¿Cuáles serían las posibles razones que pudieran justificar esto?
Entre otras podríamos tener:
a) La alta variabilidad que posee este virus
b) Carencia de un modelo animal para poder experimentar (los existentes permiten el estudio con quimeras virales SIV/HIV, o en modelos de ratones humanizados)
c) No hay control total y erradicación de la infección por parte del sistema inmunitario.

 Debida a la falta de capacidad correctora de la transcriptasa reversa, que se traduce en la acumulación de mutaciones y la alta tasa de replicación de este virus, se produce un amplio abanico de variantes virales que, como ya habíamos mencionado en la entrada anterior, se conoce como cuasiespecie. Esta cuasiespecie es diferente en cada individuo y va a estar modelada por las presiones selectivas a las que esté sometido el virus en cada caso. Por otro lado, y debido a la forma como el virus paso de los primates al hombre, existen varios grupos (M, N, O y P) y dentro del grupo M existen a su vez muchos subtipos (A, B, C........K).
 Además de los niveles de diversidad asociados a las variantes virales en un individuo, los grupos y los subtipos, existen combinaciones virales entre subtipos que producen las formas recombinantes. El grupo M es el responsable de la mayor parte de los casos a nivel mundial y los subtipos asociados al grupo M se distribuyen en diferentes zonas geográficas del mundo, con predominancia de uno de ellos en cada región, por ejemplo en muchos países de América predomina el subtipo B, pero en países como Brasil y Argentina existen además recombinantes BC, BF entre otros. Como el lector puede inferir, la cantidad de virus diferentes contra los cuales hay que dirigir una vacuna es enorme, por lo que habría que diseñar varias vacunas o una vacuna de muy amplio espectro. (Para más información acerca de Venezuela y las Américas puede consultar Rangel et al 2009.  http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=33911542004)

Otro de los problemas que ha contribuido al escaso éxito del desarrollo de una vacuna contra VIH se relaciona a la inexistencia de un modelo animal que refleje la evolución de la infección por parte del virus. En este sentido los modelos existentes se basan en el uso de primates pero en estos la infección es llevada a cabo por quimeras virales del virus de inmunodeficiencia simia y VIH, (SIV/VIH) y este, aunque es un modelo bastante aproximado, introduce una variable adicional como lo es la presencia de SIV y por otro lado la respuesta inmune no necesariamente es la misma a la que ocurre en el humano. Además del uso de primates también existen ratones humanizados, estos son ratones a los que se les han “implantado” células madres humanas. Sin embargo su uso no es muy extendido por lo costoso y los cuidados necesarios.
 Finalmente hasta la fecha no se conoce de casos en los cuales los pacientes infectados hayan logrado controlar la infección y eliminar por completo el virus del organismo, en este sentido el comportamiento de la infección y la respuesta a esta, es muy diferente a la que ocurre en otras infecciones virales como por ejemplo la varicela, en la cual la infección es controlada y erradicada. En este sentido no se conoce completamente como es la magnitud de la respuesta así como la calidad de la misma, lo que complica los estudios para el desarrollo de vacunas.

Existen otros factores que aunque podrían afectar el desarrollo de una vacuna, están más bien relacionados con la persistencia de la enfermedad y son el resultado de la integración del genoma viral en el de la célula. Una vez que ocurre el fenómeno de integración este es irreversible y puede generar lo que se conoce como reservorios virales. Estos reservorios pueden estar en forma latente durante años y ciertos estímulos inducen su reactivación y en consecuencia la producción de virus por parte de esas células se reinicia, produciendo virus que pudieron haber quedado en latencia al inicio de la infección o durante cualquier etapa de la misma, estos reservorios representan el historial de toda la infección y pueden afectar el tratamiento que recibe el paciente. Es de hacer notar que la terapia combinada actual no afecta al provirus o virus integrado y no existen fármacos, aprobados para su uso en humanos, capaces de activar las células de memoria que actúan como reservorios.
 Durante el avance de la infección, se invaden diversos órganos, aunque principalmente la infección se desarrolla en los ganglios linfáticos. Debido a que en cada órgano existen presiones selectivas diferentes, consecuencia de un acceso diferencial de los anticuerpos a cada órgano, se pueden dar fenómenos de evolución diferentes en cada uno y adicionalmente estos contribuirán en diversos grados a la población viral circulante, cuando la contribución de estos órganos a las variantes circulantes es baja (al punto de que las pruebas estadísticas determinan diferencias significativas) se dice que el virus está compartamentalizado. Eventualmente el patrón de producción viral en dicho órgano puede cambiar y los virus pueden comenzar a formar parte importante de las variantes circulantes.
 Aunque parecen similares, los reservorios y los compartimientos resultan diferentes, el primero se puede ver con un archivo de "fotos" de diferentes momentos durante la infección, a partir de donde usted podría reconstruir la historia de la misma, mientras que los compartimientos representan zonas con escaso intercambio viral hacia y desde la población circulante, pero que mantienen una tasa de replicación activa, aunque baja.

 La falta de vacunas profilácticas y terapéuticas, la selección de variantes resistentes, el desarrollo de reservorios latentes y la compartamentalización son algunos de los factores más importantes que contribuyen a la persistencia viral y los estragos causados por la pandemia de VIH.


9 de noviembre de 2017

Generalidades del VIH

Por qué ocurre la resistencia a los medicamentos antirretrovirales  en pacientes que viven con VIH 

El virus de inmunodeficiencia  humana (VIH-1 y VIH-2) afecta a más de 30 millones de personas a nivel mundial. Según cifras de UNAIDS (http://aidsinfo.unaids.org/), en América Latina  se estima que existen alrededor de 1,7 millones de personas infectadas divididos en: 540 mil mujeres, 1,2 millones de hombres y 24 mil niños menores de 15 años.
 Un meta-análisis  relacionado con la transmisión de virus con resistencia a los antirretrovirales, que incluyó los datos de más de 90 estudios realizados en Latinoamérica, reveló que la tasa de transmisión de virus resistentes en la región, pasó de 6% en el periodo 2000-2006 a 8,2% en el periodo 2006-2015 (Avila-Rios y col PLoS One. 2016; 11(6): e0158560.)  

 Dado que hasta ahora no se ha logrado diseñar una vacuna efectiva para evitar la infección por VIH, la terapia antirretroviral resulta ser la única herramienta para controlar la enfermedad, sin embargo, la selección de poblaciones virales con resistencia a uno o varios fármacos, resulta ser la principal causa de la falla terapéutica, lo que se traduce en aumentos de la carga viral en el paciente y por ende incremento de la posibilidad de transmitir estos virus a otros individuos, así como disminución de la capacidad de respuesta del organismo a otros patógenos consecuencia de la disminución de las poblaciones de células CD4.

Ahora bien, cómo "aparecen" los virus resistentes?


 La respuesta a esta pregunta es compleja pero tratemos de hacerla sencilla. Si observamos  el ciclo de “vida” del VIH notaremos que el mismo inicia cuando ocurre la "unión" entre la partícula viral y la célula (principalmente los linfocitos T CD4), una vez dada esta "unión" el material genético del virus entra al interior de la célula y debe ser transcrito desde el "formato" de ARN (ácido ribonucleico) al de ADN (ácido desoxirribonucleico)(https://www.youtube.com/watch?v=7bQmEAnglFE). Este proceso es llevado a cabo por una enzima propia del virus llamada Transcriptasa reversa, esta enzima copia la información contenida en el ARN viral y la reescribe en forma de ADN, sin embargo, este paso no es fidedigno y la enzima "comete" errores, estos son conocidos como mutaciones. La transcriptasa reversa de VIH comete, en promedio, 1 error cada 10 mil nucleótidos copiados y si tomamos en cuenta que el genoma del virus es de aproximadamente 10 mil nucleótidos de longitud, podemos suponer que cada virus que entra a una célula se diferencia en al menos un nucleótido con los que son producidos por cada célula.
 Estos virus con mutaciones van a infectar nuevas células y el proceso se va a repetir  millones de veces, esto se va a traducir en toda una población viral que estará emparentada pero que no será idéntica, esta población se conoce como cuasiespecie.
 Como el lector puede suponer, esta población viral, similar pero diferente, posee como población, todo un repertorio de mutaciones en los distintos virus que la componen, lo que le da capacidad de sobrevivir ante cambios en el "medio ambiente" como puede ser la presencia de un antiviral. La presencia de un fármaco antiviral se traduce en la existencia de una presión selectiva que va a eliminar una gran cantidad de virus de la población, pero aquellos que posean la o las mutaciones apropiadas para que el fármaco no los afecte podrán continuar infectando nuevas células
 El aumento en toda la población viral de estas variantes resistentes puede llegar al punto de desplazar a las variantes sensibles al antiviral, pero estas no desaparecen en su totalidad (esto lo discutiremos en otro momento). 
 Bajo los parámetros de eficiencia de la terapia antiviral combinada, estos eventos de selección de variantes virales resistentes se minimizan pero no son nulos, por lo que se van acumulando lentamente pero al cabo de varios años pueden tener efecto en la efectividad de los antivirales que la persona está consumiendo y es cuando ocurre la falla terapéutica, reflejada como un aumento de la carga viral.
 Además de la biología propia del virus, existen otros factores que contribuyen a la selección de variantes resistentes
a) Mala adherencia, el pacientes no consume los antivirales de la manera correcta por lo que la concentración de los inhibidores virales en sangre es menor que la requerida para suprimir la replicación viral.
c) Efectos secundarios: los antivirales pueden genera efectos indeseables en el paciente lo que induce a este a tomarlos de manera irregular o dejar de tomarlos
d) Mala absorción: El metabolismo del paciente elimina los antivirales más rápido que en el promedio de los pacientes, o los consume conjuntamente con otros medicamentos que afectan la absorción de los primeros, conduciendo a situaciones como la descrita en el punto a
e) Existen pacientes que, dada la situación actual de nuestro país, están tomando los medicamentos un día si y un día no, con el fin de que un tratamiento para un mes alcance para dos meses.

 Que puede hacer si su médico le diagnóstica una falla terapéutica.


 Su medico puede sugerir una cambio en el esquema de tratamiento, algunos médicos altamente experimentados, que conocen, en base a los medicamentos que el paciente consume, la cinética mas probable de “aparición” de resistencia y pueden, con mucho éxito, sugerir cambios de tratamiento sin conocer el genotipo de resistencia viral. Si bien este conocimiento, hasta cierto punto basado en ensayo y error ha funcionado, desde hace unos años para acá se utiliza el genotipaje viral para determinar las mutaciones exactas que presentan la población viral mayoritaria y de esta manera hacer la elección de antivirales que más eficientemente controles la replicación viral (ver Rangel y col 2009 Memorias do Instituto Oswaldo Cruz vol 104(3):522-5.
 En nuestro país este tipo de estudios se realizan en el Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel y en Centro de Microbiología y Biología Celular del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (www.ivic.gob.ve)


Referencias

Héctor Rafael Rangel; Domingo José Garzaro; Jaime Rafael Torres; Julio Castro; Jose Antonio Suarez; Laura Naranjo; John Ossenkopp; Nahír Martinez; Resistance Committee Group; Cristina Gutierrez; Flor Helene Pujol
PAGES 522-525 | DOI: 10.1590/S0074-02762009000300020


Santiago Avila-Rios, Omar Sued, Soo-Yon Rhee, Robert W. Shafer, Gustavo Reyes-Teran, Giovanni Ravasi
PLoS One. 2016; 11(6): e0158560. Published online 2016 Jun 29. doi: 10.1371/journal.pone.0158560

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